Leucemie, linfoma e mieloma: cinque anni di CAR-T, un bilancio incoraggiante
Cinque anni fa, in Italia, ha fatto il suo ingresso la prima terapia cellulare CAR-T, un trattamento anticancro che ha cambiato radicalmente il panorama terapeutico per i pazienti affetti da tumori del sangue. Questa terapia, che mira a modificare e potenziare le cellule immunitarie del paziente, ha aperto un mondo in ematologia e in oncologia, una sorta di ripescaggio per quei pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali reiterate o di prima istanza. Oggi, i risultati sono incoraggianti e segnano un ulteriore balzo in avanti, in termini di prognosi, nei malati in cura per linfoma, mieloma multiplo o leucemia linfoblastica acuta.
Le CAR-T, abbreviazione di Chimeric Antigen Receptor T-cells, hanno dimostrato di essere un valido paradigma di cura in casi selezionati. Grazie alla tecnologia genetica sviluppata dalle industrie farmaceutiche, i linfociti prelevati al letto del malato vengono opportunamente armati in laboratorio e, una volta reinfusi in circolo, sono in grado di scovare e attaccare le cellule tumorali in modo più efficace. Attualmente, le terapie sono utilizzate per trattare una gamma di emolinfopatie chiaramente definita: “Oggi come oggi possono beneficiare delle CAR-T pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, con linfoma primitivo del mediastino, con linfoma follicolare e anche con linfoma mantellare. Inoltre, da poco più di un anno a questa parte, anche i linfomi a grandi cellule B possono essere trattati con le CAR-T dopo la prima ricaduta – ha dichiarato Paolo Corradini, Direttore della Divisione di Ematologia, Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori (INT) di Milano – in questo modo, anticipando di molto il ricorso alle terapie cellulari, si migliora il risultato con meno tossicità”.
Veniamo ora ai dati sul mieloma multiplo. “Abbiamo ottenuto una risposta tra il 70% e il 100% dei pazienti, la remissione della malattia si è avuta in una percentuale che oscilla tra il 40% e l'80% a seconda dei casi, mentre la durata della sopravvivenza è triplicata rispetto a prima”, ha rilevato Michele Cavo, ematologo all'Università di Bologna. Due terapie CAR-T sono disponibili per pazienti che abbiano già esaurito le alternative. Anche nella leucemia linfoblastica acuta i dati mostrano un netto miglioramento nella aspettativa di vita libera da eventi, nel 50% dei casi. Questi risultati sono una grossa novità per una buona fetta di pazienti che, fino a poco tempo fa, dovevano fronteggiare prognosi infauste con meno opzioni terapeutiche.
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>> Conferenza AIL a Roma <<
CAR-T, il futuro è già qui
Fino ad oggi in Italia, per dare un'idea, sono stati trattati più di millecinquecento pazienti. La prima somministrazione risale al 2019. Inizialmente, solo un centro, presso l'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, era autorizzato a effettuare i trattamenti con cellule ingegnerizzate. Oggi si contano 44 centri abilitati in tutto l'ambito nazionale.
L'incremento nel numero di soggetti candidabili ai trattamenti solleva anche interrogativi cruciali, riguardo alle risorse necessarie per dare risposte certe. Esiste poi la necessità di conseguire una maggiore omogeneità e trasparenza nell'accesso a questi protocolli. Le eventuali disparità regionali vanno superate, un traguardo significativo sarà quello di assicurare in tutta Italia le medesime condizioni operative nei centri abilitati.
L'Associazione Italiana contro Leucemie, Linfomi e Mieloma (AIL) ha lanciato una campagna itinerante e online con l'obiettivo di sensibilizzare la collettività riguardo ai risultati ottenuti e alle prospettive future delle terapie cellulari (info su www.ail.it). La campagna, presentata a Roma nella Sala Minerva di Palazzo De Carolis, sede UniCredit, porta in dote informazioni utili a comprendere i meccanismi di malattia e le opzioni terapeutiche disponibili. L'iniziativa si è concretizzata grazie al sostegno incondizionato di Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences e Johnson&Johnson. AIL è da sempre in prima linea nella lotta contro le malattie ematologiche e continua a prodigarsi per migliorare gli standard. Grazie all'impegno di medici, ricercatori e volontari, il futuro delle terapie cellulari appare sempre più incoraggiante per i pazienti e le loro famiglie.
Le dichiarazioni di Paolo Corradini
Qual è oggi l’impiego delle cellule CAR-T nei linfomi? Quali pazienti vengono trattati e con quali risultati?
"Oramai sono trascorsi più di cinque anni da quando le CAR-T si sono rese disponibili in Italia, in questo tempo abbiamo accumulato esperienza - risponde il professor Corradini - il numero di pazienti trattati è cresciuto in concomitanza con l’allargamento delle indicazioni. Oggi possono beneficiare della terapia CAR-T i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, con linfoma primitivo del mediastino, con linfoma follicolare e anche con linfoma mantellare. Inoltre, da circa quindici mesi anche i linfomi a grandi cellule B che venivano trattati solo nelle ricadute avanzate, possono essere trattati con CAR-T in prima ricaduta. In questo modo, anticipando molto l’uso delle terapie cellulari, si migliora il risultato diminuendo la tossicità. È piuttosto complicato descrivere i risultati globalmente in quanto sono molto diversi da linfoma a linfoma a seconda delle istologie; per esempio: i mantellari hanno il 70% di risposte complete che però tendono a durare un po' meno, i linfomi diffusi a grandi cellule hanno il 60% di risposte complete, i follicolari il 70% e così via. Se volessimo fare una sorta di mediana, potremmo dire che tra il 45% e il 50% dei pazienti trattati con CAR-T guarisce. A oggi sono tra i 1.500-1.800 i pazienti trattati; bisogna considerare che i Centri autorizzati sono stati aperti gradualmente negli anni, attualmente sono attivi circa 44 Centri".
Passiamo al mieloma multiplo, come viene strutturato lo studio?
"Le cellule CAR-T nel Mieloma vengono raccolte in uno studio osservazionale prospettico coordinato da me e dal professor Michele Cavo; è simile allo studio dei linfomi, che ha raccolto più di 1.300 pazienti, il più grande studio mai fatto in Italia per questi tumori. Dal momento che l’indicazione per l’utilizzo delle CAR-T nel Mieloma è arrivata solo di recente, neanche da un anno, con evidenti ritardi, abbiamo disegnato uno studio per raccogliere informazioni cliniche e biologiche nel campo del MM a beneficio dei pazienti attuali e futuri. Questo studio sarà condotto in collaborazione con il Gruppo GIMEMA, la partnership è in via di definizione. È importante sottolineare che questo studio si potrà realizzare solo grazie a un finanziamento quinquennale di AIL; quindi, avremo l’opportunità di produrre un grande studio scientifico nazionale (Studio CAR-T Mieloma) su questa malattia, importante perché abbastanza frequente, grazie al contributo e al supporto di AIL ed è la prima volta che l’AIL nazionale finanzia uno studio di così grande respiro, che coinvolgerà circa 40-45 centri in tutto il Paese. In qualità di coordinatore dello studio, ho avuto il piacere nell’ultimo anno di discuterne con il Presidente Giuseppe Toro e con il Comitato scientifico AIL allo scopo di sviluppare questo progetto".
Le dichiarazioni di Michele Cavo
Quali sono le evidenze relative all'impiego delle CAR-T nel mieloma multiplo?
"L’efficacia della terapia con cellule CAR-T nel mieloma multiplo (MM) è nota da anni, ed è stata formalizzata nel 2021 quando, quasi contemporaneamente, le agenzie regolatorie, la statunitense FDA, e l'europea EMA, hanno autorizzato l’immissione in commercio del primo prodotto cellulare costituito da linfociti T prelevati dal sangue del paziente, ingegnerizzati in laboratorio per riconoscere l’antigene BCMA espresso sulla superficie delle cellule mielomatose, e successivamente reinfusi nello stesso paziente. Questo prodotto cellulare, noto come ide-cel, ha ricevuto dall’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) la rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale, ed è attualmente disponibile per uso clinico presso i centri ematologici italiani che soddisfano i requisiti necessari a somministrare questa particolare terapia, riservata a pazienti con MM ricaduto/refrattario dopo almeno 3 precedenti terapie comprensive delle 3 principali classi di farmaci attivi (immunomodulanti, noti come IMiDs; inibitori del proteasoma, noti come PIs; anticorpi monoclonali, mAbs, anti-CD38) e con progressione di malattia durante l’ultima linea di terapia antecedente l’infusione delle cellule CAR-T. Nel 2022, FDA ed EMA hanno approvato un secondo prodotto cellulare, noto come cilta-cel che, seppure diverso dal precedente, ha ricevuto la medesima indicazione all’immissione in commercio di ide-cel. Entrambi questi prodotti cellulari sono stati esplorati in pazienti che avevano esaurito qualsiasi altra alternativa terapeutica, prolungandone la durata della sopravvivenza da due a quattro volte in più rispetto a quella attesa in assenza di questa terapia. Questi risultati riflettono la consistente efficacia di una terapia che, attraverso il sistema immunitario del paziente, è in grado di superare i meccanismi di resistenza delle cellule tumorali ai farmaci convenzionali, e sottolineano come essa sia in grado di colmare, anche se non completamente, un bisogno clinico insoddisfatto in presenza di prognosi sfavorevole".
In quali termini è possibile parlare di superiorità nei dati di efficacia?
"Ide-cel e cilta-cel sono stati comparati testa-a-testa con alcune terapie convenzionali in due studi clinici prospettici e randomizzati per pazienti in fase meno avanzata di malattia, hanno dimostrato la superiore efficacia della terapia cellulare CAR- T rispetto alle terapie convenzionali e hanno rappresentato la base del parere favorevole di EMA, rilasciato nel 2024, all’estensione dell’impiego clinico dei prodotti cellulari, con le indicazioni riportate a seguire. Ide-cel è stato approvato in pazienti con MM ricaduto/refrattario dopo almeno 2 precedenti terapie comprensive delle 3 classi di farmaci (IMiDs, PIs, e mAb anti-CD38). Cilta-cel è stato approvato in pazienti refrattari a lenalidomide (un IMiD) dopo almeno una precedente terapia. Al momento attuale, l’estensione dell’uso clinico di ide-cel e cilta-cel è in corso di valutazione da parte di AIFA. I risultati di efficacia di questi studi, significativamente superiori rispetto a quelli ottenuti nei precedenti studi registrativi, dimostrano che la terapia con cellule CAR-T somministrata in fasi precoci di mieloma è in grado di restituire risposte profonde e durature. I dati clinici a disposizione, seppure non ancora sufficientemente maturi, consentono quindi di offrire un messaggio di speranza e ottimismo".